微化中药多靶点阻断肾脏纤维化治疗的新进展

    微化中药多靶点阻断肾脏纤维化治疗的新进展
       --------石家庄肾病医院   徐庆萱
    肾脏纤维化是导致各类慢性肾脏病病情持续性恶化进展的一种病理损伤过程。其发病机理：
    1、当各种病理损伤（包括原发性与继发性损伤）导致受损肾脏局部微循环障碍，促使肾脏组织（功能肾单位）缺血、缺氧。
   2、由于缺血、缺氧损伤了肾脏血管内皮细胞。
   3、肾脏毛细血管内皮细胞一旦受损，就会吸引血循环中的炎症性细胞浸润，并释放出致病的炎性介质（IL-  1、TNF--α等），从而启动了肾脏纤维化的进程。此时的病理损伤是造成受损肾脏的炎症反应。此时肾小球局部的病理改变会出现：系膜细胞增生，系膜基质（ECM）增多，肾小球基底膜（GBM）发生改变：其滤过孔增大或闭锁、GBM断裂，电荷屏障损伤，肾脏通透性增强。故此期在临床上会出现蛋白尿、血尿，继而肾小球会逐渐进展到纤维化，硬化阶段。
   4、肾脏纤维化一旦被启动，就会继续产生并释放一系列致肾毒性细胞因子和生长因子（PDGF、TGF-β）。
   5、该致肾毒性因子可导致肾脏功能细胞（系膜细胞、上皮细胞、成纤维细胞）的表型转化。
   6、其中尤其是在肾间质中的成纤维功能细胞表型被转化后，就会分泌、合成一系列不易被降解的胶原纤维蛋白（细胞外基质—ECM）。
   7、由于ECM生成继续增多，从而破坏了肾脏内维持对ECM合成与降解的动态平衡机制，致使肾脏内细胞外基质（ECM）合成增加与降解功能降低，最终导致了大量细胞外基质的沉积与聚集。
   8、由于大量的沉积与聚集，聚集的ECM就取代了健康的功能肾单位，导致肾小球继续硬化、肾小管——间质纤维化、肾血管纤维化。
   9、肾脏纤维化的进展，致使功能肾单位逐渐减少，肾功能持续性减退，最终纤维化过程发展成瘢痕组织，功能肾单位全部被破坏，功能丧失，此时肾脏在临床上就会发展成终末期肾衰竭——尿毒症。
   为了便于理解，将肾脏纤维化形成过程共分二期，一是可逆期，此期如及时规范治疗，其纤维化的病理损伤是完全可以治愈的。二是不可逆期，也就是瘢痕形成期，当功能肾单位一旦成为瘢痕组织，就是不可逆转。

     一：微化中药多靶点阻断肾脏纤维化治疗进展

    一）、微化中药多靶点阻断肾脏纤维化治疗的作用：
    一是，抓源头、扩血管措施。针对肾脏纤维化启动因素，是肾脏局部微循环障碍导致的肾脏组织缺血、缺氧这个源头。微化中药活性物质进入患者体内，就会靶向定位于受损伤的肾脏病灶。发挥微化中药以下的治疗作用：
   （1）扩张各级肾动脉，改善局部微循环障碍，增加肾脏有效灌注，改善受损肾脏缺氧状态，增加局部新陈代谢，加速受损肾脏修复。
   （2）同时微化中药活性物质还能扩张全身周围血管，改善全身微循环障碍，促进全身血液循环畅通，改善全身因肾脏疾病所导致的缺氧状态，减轻中毒症状。
   （3）微化中药活性物质还可以改善消化系统微循环障碍，缓解因肾脏疾患所导致的消化道粘膜水肿，促进消化液分泌增加，增进食欲。
微化中药活性物质通过扩张各级血管，改善了患者内环境紊乱状态，缓解了因尿毒症所引起的中毒症状。
    二是，微化中药的抗炎作用：
   （1）抑制炎性介质、细胞因子、生长因子的生成，并对其肾毒性灭活；
   （2）抑制血小板活化，阻止其释放PDGF、TXA2,抑制血栓形成；
   （3）抑制脂质在血管壁沉着，控制其沉着导致的炎症性反应；
   （4）干预氧化应激过程，改善内皮功能，升高过氧化酶、SOD水平，抑制过氧化反应；清除自由基；
   （5）降低CRP的促炎症反应，提高IL-10的抗炎水平；
    三是，微化中药的抗凝、防血栓形成作用：
   （1）抑制血小板功能活化：激活内皮细胞内NO生成途径，促使NO合成增加。
   （2）促使血小板内cGMP合成增加，激活内皮细胞内NO生成途径，促使NO合成增加。
   （3）促使血小板内Ca2+浓度下降，抑制其粘附与聚集。
   （4）阻止血小板释放PDGF、TXA2、5-HT与ADP。
   四是，微化中药降解细胞外基质作用：
   （1）激活MMPs酶原纤溶酶原（PA）活性，促使MMPs与PA生成增加，降解活性增强，加速对ECM降解；
   （2）抑制TIMPs和PAI的生成、降低其抑制降解的生物活性，加速对ECM降解。
   （3）微化中药活性物质进入病人肾脏垢 促使体内MMPs/TIMPs与PA/PAI的动态平衡，加速对ECM降解，阻断肾脏纤维化。
   二）、微化中药多靶点治疗对纤维化形成过程进行“灭活、逆转、凋亡与降解”的四大措施。
微化中药活性物质靶向定位于肾脏病灶后，对扩张各级受损的肾血管，起到以下六点作用：
 〈1〉 扩张各级动脉后为受损肾脏组织供氧，缓解肾脏缺氧状态。
 〈2〉 激活受损肾脏固有细胞的代谢功能，促使受损固有细胞表型逆转。
 〈3〉 双相调节免疫功能，抑制其对受损肾小球的继续免疫介导的损伤。
 〈4〉 对炎性介质，细胞因子，生长因子等一系列的致肾毒性因子的活性灭活，（微化中药的抗炎作用）从而阻断受损的肾脏功能细胞继续损伤，促使其向正常代谢功能逆转。
 〈5〉 促进肌成纤维细胞和免疫复合物凋亡，阻断其继续合成和分泌ECM。
 〈6〉 增加肾脏内降解酶的生成，促使ECM降解，减少ECM对肾脏组织的破坏，恢复受损肾功能。
    微化中药多靶点阻断肾脏纤维化治疗，仅对肾脏纤维化形成的可逆阶段中发挥作用，而对已经形成瘢痕组织的部分是无能为力的。故奉劝广大肾脏病患者，当患有各种慢性肾脏病时应尽早规范治疗，不要错失最佳治疗时机。
    三）、微化中药多靶点阻断肾脏纤维化治疗的同时，还具有修复受损伤肾脏组织的功能。
    微化中药能为受损的肾脏提供修复的宽松环境（包括微化中药的供氧和抗炎作用以及免疫抑制作用）和提供修复物质；促进肾脏内DNA的复制和修复蛋白的合成；并能抑制致肾毒因子和炎性介质（抗炎作用），以及低密度脂蛋白（LDL）抑制其过氧化作用，及免疫复合物对受损肾脏的继续损伤。修复到位后，肾脏的滤过面积扩大，滤过功能增强，蛋白漏出减少，血尿减少，局部微循环改善，尿肌酐增加，这一系列的临床表现，病人都会亲身感受。
   四）、微化中药多靶点阻断肾脏纤维化治疗后的临床表现：
   阻断肾脏纤维化的措施是否到位的临床具体表现，其中包括各级肾动脉血管扩张后的肾脏临床症状体征以及各项功能指标的改善；以及全身伴随症状和消化道、血液系统的中毒症状的近期疗效与远期治疗效果患者会有亲身感受的。
   其主要的阻断措施到位后的临床近期疗效与远期效果详细情况，请见我院医师手册、病情管理（P 20~26页）
   五）、微化中药多靶点阻断肾脏纤维化治疗的进展，是我院特色治疗的核心竞争力：
   ①微化中药多靶点治疗，不但能阻断肾脏纤维化进程。¬
   ②微化中药多靶点治疗，还能对受损肾脏组织修复，恢复肾功能。
   ③微化中药多靶点治疗，修复到位不易复发。
   我们的治疗特色是：阻断 + 修复
   只要修复到位，症状、体征、化验结果自然会消失！

   二：肾脏纤维化进展机制中几个重要因素的作用
   一）何谓纤维化？
   组织纤维化是临床上常见的病理生理改变，是创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种机体内外致病因素作用下，以细胞外基质（ECM）异常沉积为特征的各种疾病的不良结局。
纤维化是机体对损伤的一种反应，其目的在于进行损伤后修复和保护机体免受进一步损伤。如皮肤受损后，伤口迅速愈合，就是为了防止发生继发性感染。
    二）肾脏固有细胞的功能和作用，以及受损后的功能变化。
    固有细胞一：肾小球毛细血管内皮细胞在肾脏纤维化中的作用：
    1、健康的肾小球毛细血管内皮细胞的功能和作用：
  （1）内皮细胞具有维持肾小球毛细血管结构完整的屏障功能；是选择性滤过功能的第一道防线。其一，维持机械屏障的滤过孔的孔径为70-100nm，不使血细胞与大分子物质漏出。其二，因内皮细胞表面覆盖带有阴电荷的唾液酸蛋白，故维持着对电荷选择性的滤过屏障，有利地阻止带阴电荷的蛋白漏出。
   （2）内皮细胞具有抗凝与抗血栓形成的作用；
   （3）内皮细胞具有调节肾小球血流动力学作用：
内皮细胞通过自身分泌与合成一系列体液因子，如：内皮素（ET）、前列环素（PGI2）、NO和凝血因子Ⅷ等，来调节局部血流动力学和凝血过程；还可以通过对肾小球系膜细胞的作用来调节肾小球的滤过功能。
   （4）内皮细胞与系膜细胞一起参与肾小球基底膜（GBM）的合成与修复。
   2、内皮细胞受损后的功能变化：
   （1）抗凝血活性下降，细胞内Ca2+↑吸引血小板的趋化,促进了血小板的粘附与聚集，释放5-HT，血小板Ⅳ凝血因子，参与外凝血微血栓形成；
   （2）内皮细胞被激活，细胞表型发生改变（包括表面的表达因子）；
  （3）释放一系列细胞因子如IL-1，和肿瘤坏死因子（TNFa）等来吸引炎性细胞向毛细血管与系膜区浸润，同时并释放一系列的细胞因子而启动纤维化过程。
固有细胞二：肾小球毛细血管上皮细胞在肾脏纤维化中的作用。
   1、健康的上皮细胞的功能和作用：
   （1）上皮细胞是肾小球滤过屏障的一部分，其滤过孔径是40nm，是滤过膜中最小的滤过孔径；上皮细胞是合成富含阴电荷屏障，硫酸类肝素的主要来源，将硫酸类肝素分布于肾小球基底膜（GBM）两侧；本身也覆盖有唾液酸蛋白。共同维持滤过膜的电荷屏障。
   （2）上皮细胞合成和分泌PGE2、PGI2和血栓形成素TXA2；参与调解肾小球血流动力学。
   （3）上皮细胞可产生胶原Ⅳ（基底膜胶原）与氨基多糖，并参与GBM的修复。
   2、受损后的上皮细胞功能变化。
  （1）上皮细胞受损后，其表面的C3b受体促使免疫复合物沉积，并进一步脱落至上皮下，导致膜型肾病。
  （2）上皮细胞分泌产生IL-2,能抑制硫酸类肝素和唾液酸蛋白的合成。
   （3）上皮细胞被致纤维化细胞因子激活后，其细胞可转型为肌成纤维细胞（MyoF）参与细胞基质的合成， 促使肾小球新月体形成，及肾小球硬化过程发生。
   固有细胞三：肾小球系膜细胞在肾脏纤维化中的作用：
   1、健康的系膜细胞功能和作用。
   （1）系膜细胞对肾小球毛细血管袢有支持和保护作用；
   （2）系膜细胞有吞噬功能，吞噬一些沉积的大分子物质；
   （3）系膜细胞有收缩功能和舒张功能：能控制毛细血管的血流量；调节滤过膜的滤过功能；调节膜的通透功能；
   （4）系膜细胞上有FC与C3b受体，参与免疫反应；
   （5）系膜细胞能合成和释放多种细胞因子与生长因子，参与肾小球炎症反应；
   （6）系膜细胞可产生多种细胞外基质（GCM）参与GBM的修复与更新。
2、系膜细胞受损后的功能变化：
   （1）系膜细胞收缩后可减少肾小球的滤过面积，降低滤过分数。
   （2）系膜细胞增生是肾小球硬化的前奏。
   （3）系膜细胞表型转化：受损后的系膜细胞，其表型转化被激活，释放与合成一系列致炎性细胞因子如PDGF和趋化生长因子如PGF-β，该因子又可促使系膜细胞增生与表型进一步转化为肌成纤维细胞。
   （3）受损伤转型后的系膜细胞（肌成纤维细胞）合成Ⅰ、Ⅲ型胶原，该胶原不被基质金属蛋白酶降解，导致大量ECM积聚，促使肾小球硬化。
  （4）受损的系膜细胞在肾脏纤维化中占据了中心位置。
固有细胞四：肾小管上皮细胞、间质成纤维细胞在肾脏纤维化中的作用。
   1、各级肾小管上皮细胞的功能（见参考书）；
   2、肾小管上皮细胞、肾间质成纤维细胞受损后的功能变化：
   （1）肾小管上皮细胞受损后，表型发生转化，本身被激活，释放一系列炎性介质与细胞因子，吸引炎症细胞、淋巴细胞、单核细胞等，进入肾间质浸润导致肾间质的炎症性反应。
   （2）受损后表型转化的肾小管上皮细胞同时还释放一系列致纤维化细胞因子PDGF与生长因子TGF-β与细胞因子IL-1，激活肾间质成纤维细胞，促使其增生。
   （3）被激活的成纤维细胞本身发生表型转化，成为肌成纤维细胞（MyoF），分泌合成不被降解的胶原Ⅰ、Ⅲ等（ECM），促进了肾间质纤维化。
   （4）肾间质纤维化预示肾脏病预后不良。如果单纯发生肾小球硬化而不伴有肾小管、间质纤维化，其肾功能不全很少发生。
    三）、细胞因子、生长因子在肾脏纤维化中的作用：
   在慢性肾衰中肾脏组织中的细胞因子，如白细胞介素-1（IL-1），肿瘤坏死因子a（TNFa）和某些生长因子如血小板生长因子（PDGF）、趋化生长因子（TGF-β）和某些炎性介质或化学趋化因子等，均参与肾小球和肾小管、间质的损伤，并促进肾间质成纤维细胞和系膜细胞、肾小球上皮细胞以及肾小管上皮细胞转型为肌成纤维细胞，并分泌胶原，促使ECM合成增加的肾脏纤维化进展过程。
   四）、细胞外基质的作用及与肾脏纤维化的关系
   1：细胞外基质的作用;
   1)细胞外基质（ECM）是构成肾脏组织结构框架的重要胶原，目前发现共有18种属于ECM胶原，其中主要有Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ胶原，Ⅳ而为基底膜胶原；
   2)ECM是组织生长和受损后修复的重要物质；
   3)ECM的蛋白分子可通过与阻止细胞表面的粘附因子的结合对阻止细胞的趋化、增生、分化以及细胞因子的合成与分泌，起着重要的调节作用。
  4)ECM担负着重建细胞功能和维持细胞体内平衡的作用。
   2: 细胞外基质与肾脏纤维化的关系
  各种原发性和/或继发性致病原因所导致ECM的合成异常增加、降解减少，促使大量ECM积聚而沉积于肾小球、肾间质内，导致肾脏各级血管堵塞，混乱分隔形成肾脏组织形态学改变，最终导致肾单位丧失，肾功能衰竭，进一步发展成为不可逆转的肾单位硬化。
   五)、残存肾单位的高滤过与高代谢与肾脏纤维化
   1、残存肾单位肾小球出现高灌注和高滤过、肾小球内高跨膜压“三高”状态是导致肾小球硬化和残余肾单位进一步丧失的主要原因之一。
   2、由于高滤过的存在，可促使①系膜细胞增殖；②细胞外基质ECM的增加；③导致微动脉瘤的形成；④内皮细胞损伤；⑤血小板聚集增强；⑥炎性细胞浸润；⑦系膜细胞凋亡等。
   3、肾小管的高代谢，导致其缺氧增加，氧自由基增多，对肾小管上皮细胞造成损害，促使其细胞表型转化，释放一系列致炎性介质和致纤维化细胞因子。一方面导致本身功能损伤致代谢性酸中毒；二方面可吸引炎性细胞进入肾间质引起间质损害；三是表型转化为肌成纤维细胞而导致间质纤维化。
   六)、高血压与肾脏纤维化：
    1、高血压时，如肾小球内压（Pgc）正常，不引起肾小球硬化。因肾小球内压由入球动脉的调节而阻挡压力传入肾小球内，单个肾小球滤过率（SNGFR）正常，故肾小球不出现硬化。
   2、高血压时，当肾小球入球动脉不能通过本身的阻力来阻止压力传入肾小球，球内压升高，则出现高滤过状态，进一步促进肾小球硬化。
   3、无系统性高血压时，如存在肾小球内压升高，则可引起肾小球硬化。如糖尿病肾病，虽无高血压，但肾血流量、肾小球内压升高者最后仍导致肾小球硬化。
   4、高血压时，毛细血管内张力升高，微动脉瘤出现，导致内皮细胞受损，①由于细胞间的粘附分子作用，吸引淋巴细胞与巨嗜细胞浸润并释放一系列炎性介质与致纤维化细胞因子与生长因子，以及血管活性物质（TXA2血栓素）等；②受损细胞表型转化同样释放一系列致纤维化因子，共同促成ECM的合成增加，由于ECM的异常积聚并沉积在血管周围与管腔内，引起毛细血管堵塞，导致肾小球硬化、肾小管、间质纤维化，肾功能呈进行性恶化。
    根据高血压导致肾脏纤维化的机理说明，高血压既是导致肾脏纤维化的原因，又是肾脏纤维化后所出现的结果。故及时控制高血压，对延缓和控制病情进展至关重要。
    七）、临床大量蛋白尿导致肾脏纤维化。
    1、大量蛋白尿可导致残存肾小球GBM通透性增加，促使：
  （1）滤过膜选择性滤过屏障丧失；
   （2）大量蛋白在系膜区聚集，导致系膜细胞受损，产生一系列炎症性反应，促使系膜细胞表型转化，导致系膜细胞增生，合成ECM增加，其中尤其是脂蛋白LDL的肾毒性损害作用最强。
    2、大量蛋白进入肾小管内，由于近曲肾小管饱饮回吸收超负荷，损伤管壁的溶酶体，使其活性增加进入上皮细胞内导致上皮细胞受损。
    当肾小管上皮细胞受损后会出现下列表现：
   （1）损伤后的上皮细胞吸引炎症性细胞如淋巴细胞和吞噬细胞进入肾间质，引起间质炎症反应。
   （2）损伤后的肾小管上皮细胞分泌内皮素（ET-1），进入肾间质与成纤维细胞受体结合，促使成纤维细胞被激活，同时细胞表型转化为肌成纤维细胞（MyoF、MFB）分泌胶原Ⅰ、Ⅲ，促进ECM合成。
   （3）受损后的肾小管上皮细胞，因饱饮回吸收蛋白超负荷，导致肾小管高代谢状态，加速其耗氧，产生大量氧自由基，加重了对肾小管上皮细胞的损伤，促使上皮细胞表型转化成肌成纤维细胞，进一步促进ECM合成增加，肾间质纤维化。
    3、大量蛋白尿导致氨的形成增加，加速纤维化进程：
由于近曲小管重吸收增加（超负荷）及蛋白分解代谢增强，而导致氨的生成增加，对肾脏有以下损害作用：
   （1）产生氨过多，激活补体旁路系统致炎症作用和细胞溶解，引起肾间质损伤。
   （2）产氨过多，促使细胞因子与系列炎性介质的释放，导致纤维化过程中胶原合成增加，ECM异常沉积与积聚，促进纤维化进程。
   4、总结：
  （1）大量蛋白尿能促进慢性肾衰的发生与发展，故蛋白尿是肾衰竭发展的一个决定性因素。
  （2）凡是能使尿蛋白的量降低和促使氨产生减少的措施，均能改善病人的预后和缓解肾衰恶化进展。
  （3）凡能使肾小管的高代谢状态减轻以及缓解，或控制肾衰进展的措施，均能减少肾小管的耗氧量。
  （4）严格控制低蛋白饮食，减少蛋白摄入，是阻止肾脏纤维化的关键。
   八）、高脂血症对肾脏纤维化的影响：
   持续性的高脂血症可加重和促进肾脏纤维化的进程：
    1、持续性的高脂血症可导致系膜细胞增生，ECM增多：
   （1）增高的LDL，通过系膜细胞受体介导和内吞作用进入胞内，释放游离的胆固醇，促使系膜细胞增生。
   （2）LDL与氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）刺激系膜细胞产生ECM并诱导系膜细胞调亡。
   （3）LDL与OX-LDL刺激单核-巨噬细胞释放各种炎症介质与细胞因子与生长因子PDGF与TGF-B促使ECM生成与沉积。
   （4）LDL与OX-LDL通过氧自由基的形成引起系膜细胞的增生与细胞毒反应。
   2、VLDL、LDL能与多价阴离子的硫酸类肝素结合，抑制其合成，促进其分解，促使肾小球基底膜阴电荷屏障功能降低，改变和损害电荷选择性滤过功能。
   3、持续性高脂血症，导致内皮细胞损伤：
   （1）高胆固醇血症，引起胶体渗透压下降，造成内皮细胞受损；
   （2）LDL浓度升高促使细胞膜脂质改变，脆性增加；
   （3）高脂血症，激活巨噬细胞并释放炎性介质与细胞因子以及血管活性物质（TXA2），引起内皮细胞损伤。
   4、内皮细胞损伤后，就会激活一系列致肾脏纤维化的恶化过程。