尿毒症与肾脏纤维化过程

    主持人：在介绍尿毒症发病过程中，您不断提到肾脏纤维化。
    夏院长：是的，从肾脏受到损伤开始，肾脏纤维化就已启动，从最初的早期肾病，病情较轻，一直到肾脏功能损失殆尽，发展到尿毒症，肾脏纤维化贯穿始终。    

    石家庄肾病医院在国内最早提出“肾脏纤维化”这个概念。在不久前，健康报也发布文章对肾脏纤维化进行系列报道。认为目前全球因慢性肾脏病发展到尿毒症的患者数量正以8％的年增长率增加，其中肾脏纤维化
是导致慢性肾衰竭形成的主要原因。

    (肾脏纤维化发病机理示意图）

   
    针对大家上面看到的这个图，我具体的解释一下。
    一旦人体自我调节机制功能紊乱，尤其是肾脏自我调节机制紊乱，就会导致上述的原发或继发性肾脏损伤因素损伤肾脏，发生肾炎、肾病综合征、高血压肾病、糖尿病肾病、间质性肾病等诸多肾病。使肾脏内细胞结构、功能发生一系列的变化，进而肾脏发生一系列功能变化，出现一系列症状：
    1．因肾内最丰富的是肾毛细血管，所以首当其冲的是肾内血管内皮细胞受损，导致内皮细胞合NO下降；或生成释放大量ET-1和AT-Ⅱ。NO具有扩张血管作用，ET-1和AT-Ⅱ具有收缩血管作用，这样导致肾内小动脉血管收缩，促使肾脏组织缺血缺氧。
    2．因为缺血缺氧，就会进一步使肾血管内皮细胞受损。细胞跟人一样，需要“吃、喝”，只不过细胞吃的是“营养和氧气”，细胞一旦吃不“饱”，会造成细胞体受损，功能发生变化。像人长期吃不饱变得消瘦无力，不能工作一样。 3．肾脏毛细血管内皮细一大量受损，就开始吸引血循环中的炎症性细胞浸润，又释放出大量的炎性介质，加重炎症反应，开始启动肾脏纤维化。此时，一般已出现基底膜变化和电荷屏障变化，出现临床上的蛋白尿和血尿，就是早期患上的各种肾病。
    4．肾脏纤维化启动后，炎症反应加重又释放出血小板生长因子和趋化生长因子（PDGF、TGF-β）。这些致肾毒因子使肾脏固有细胞（内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞、成纤维细胞）发生表型转化。其中尤其是肾间质中的成纤维细胞转化成肌成纤维细胞，开始大量分泌、合成细胞外基质（ECM），即不易降解的胶原纤维蛋白。
    5．细胞外基质的增多，破坏了肾脏内基质合成与降解的平衡。合成增加，降解减少，最终导致了大量细胞外基质的沉积和聚集。这些沉积的细胞外基质就逐渐取代了健康和肾单位，导致了肾小球硬化、肾小管-间质纤维化、肾血管纤维化。随着纤维化的进行，肾脏功能单位的减少，功能丧失，瘢痕组织形成，最终发展到尿毒症的结局。
    主持人：这个过程看起来很复杂，能不能打个比喻解释一下。
    夏院长：肾脏纤维化的过程的确很复杂，初看也较难理解，可以打个比喻来说，肾血管内皮细胞最初受损的过程，就像是一个人比较弱，打不过别人，而被别人打成重伤。细胞受重伤后，就要“治疗”，因此就吸引炎症细胞、血小板等来修复。如果，修复不了，那就要求救，发出（炎性介质、致肾毒因子）‘信号’给固有细胞，固有细胞不会修复，只帮助打架了，结果也被打伤了（表型转化）。这些固有细胞也需要治疗，就又发出‘信号’（各种致肾毒因子）到肾间质中的成纤维细胞，成纤维细胞（穿上白大衣）成肌成纤维细胞来释放“细胞外基质”来修复肾脏的损伤，因为只是粗略的修复，所以只是将“伤口缝合”，而没有了原有的功能。这些“缝合伤口”式的修复，最终使肾脏形成瘢痕组织，形成尿毒症。

    主持人：您解释的很形象，能不能说治疗肾病、尿毒症，只要阻断肾脏纤维化进程，就能有效抑制病情恶化，甚至是摆脱透析或者肾移植的威胁？
    夏院长：这样的说法有一定道理。以慢性肾炎为例，从以上肾脏纤维化发展过程可以看出，原发或继发疾病最初如果得不到有效控制就会导致肾脏纤维化的启动，肾脏纤维化的进程如果不能被阻断，就会导致肾功能逐渐丧失，无论是预防尿毒症还是治疗尿毒症，都必须从阻断肾脏纤维化开始。
   根据我们的临床研究，肾脏固有细胞受损害程度以及是否可以被修复，可以将肾脏纤维化的过程分为两个阶段：纤维化形成与进展的可逆阶段、瘢痕形成阶段。
    在可逆阶段，细胞的结构和功能已经发生了变化，但受损细胞仍能行使部分原有的肾功能，可以通过积极有效的治疗使受损的细胞向正常细胞逆转，恢复原来的功能。这个阶段即阻断受损的细胞转化为肌成纤维细胞是阻断肾脏纤维化的关键环节。此时是治疗的最佳时机，如果采用有效的治疗方式，可以有效的阻断肾脏纤维化，防止病情向尿毒症进一步发展、恶化。如果耽误治疗发展到了瘢痕阶段，此时肾单位功能几乎全部丧失殆尽，肾脏也没有基本的排泄、代谢功能，需要有一种替代肾脏的方法行使其功能，否则毒素储存在身体内，病人将面临生命危险。所以血液透析、腹膜透析、肾移植等方法应运而生。